孙权在周瑜及张昭的辅佐下，稳定了扬州的局势，并发兵攻下江夏，斩刘表将领黄祖。
曹操闻孙权势力渐盛，刘表势弱，率大军快速南下，意图立即夺取荆州。而荆州牧刘表于此时病死，他的次子、尚未成年的刘琮即位后立刻后向曹操投降。
原来依附刘表的刘备率军紧急撤离驻地新野，逃向江陵，逃亡途中在当阳被追上的曹军击溃，此即为长坂之战，后获得刘表长子刘琦的接应乘船至夏口。孙权派部下鲁肃与刘备联系，刘备也派遣诸葛亮出使到江东，双方经过讨论后决定结盟抗曹，成立的孙刘联军共约五万，以周瑜、程普为正副都督。
此时曹操所率领的北方军与荆州降军声称一百万人，事实上约十五万到二十三万，双方于乌林、赤壁隔着长江对峙。最后周瑜利用地形风，以火计大败曹军，曹操退回北方，并任曹仁守江陵。此战役史称赤壁之战，大败的曹操从此失去了统一天下的机会，这场战役也促使三国鼎立的雏型形成。
战后，孙权与刘备展开反攻，孙权为向刘备拉近关系，将他的妹妹嫁给了刘备。周瑜曾想出兵攻打益州，但他到巴丘后不久即病逝。最后孙权听从鲁肃的建议，将江陵借给刘备，确认他分得荆南四郡，督导荆州，从而得以联合抵御曹操。
此时益州牧刘璋为了防备张鲁及曹操的入侵，不顾大臣反对邀请刘备入蜀。刘备率军与庞统、黄忠、魏延等人入蜀，并不断的收买人心，刘备与刘璋决裂，展开益州之战。诸葛亮开始率领张飞及赵云入蜀援助，并以关羽镇守荆州，之后刘备虽然成功攻下雒城，但庞统于攻城时中流箭而死。刘备、诸葛亮等联军包围成都，成功逼使
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