夺的吴三桂终是下了决心，起兵反抗朝廷。
由于嫡子嫡孙均在京城扣为人质，反清前夕，吴三桂派出密使到京城，准备接回儿子。吴应熊由于长期居于京城，且与建宁公主夫妻恩爱，早已丧失了血性气质，因此当然不肯回昆明。可是他又不忍心眼睁睁地看着父亲身临险境，于是将皇上准备提前削藩的决策偷偷告诉密使，并同意密使将大儿子吴世秘密带回云南。
当吴三桂起兵反清的消息传至北京，吴应熊即刻被捕入狱；当时的权相明珠建议将吴应熊和其留在京城的次子吴世霖处死。康熙十四年四月十三日，“吴应熊及其子吴世霖处绞，其余幼子俱免死入官”。
吴应熊虽然娶了皇上的姑姑建宁公主，夫妻恩爱，贵为额驸，但是他最本质的身份不过就是个人质而已。最终，当吴三桂起兵叛乱的时候，即使作为皇亲国戚也无法保得住身家性命，到头来仍是难逃被斩杀的厄运。